遺傳性疾病與男性不育

一、性染色體異常

細(xì)胞遺傳學(xué)的研究證實(shí)，因細(xì)胞遺傳性異常所致不育癥占2-21%。染色體異常是其中一個(gè)重要因素，由于染色體或基因不正常而影響性腺，導(dǎo)致睪丸生精過程障礙，引起睪丸無機(jī)能和不育。在嚴(yán)重的少精癥和無精癥患者細(xì)胞遺傳的疾病的致患率比正常群體尤高。

1、克氏綜合癥（原發(fā)性小睪丸癥），原發(fā)性小睪丸癥也稱曲細(xì)精管發(fā)育不良seminiferoustubuledysgenesis。klinefelter等于1942年報(bào)道一組男性病例，其臨床主要表現(xiàn)為：皮膚細(xì)白，陰毛少，乳房女性化，兩側(cè)睪丸小，陰莖較正常男性短小，呈類閹體形，尿內(nèi)促性腺激素高，因此稱之為克氏綜合癥。其典型的核型特征為，多出一條額外的x染色體，即性染色體為xxy。尚有x與y的各種其它組合形式或染色體缺失和相嵌，是染色體異常導(dǎo)致男性不育的典型病癥，本病患者因無生精能力和性欲低下而不育，發(fā)生率約1:1,000。

2、xyy綜合癥，首先在1961年由sandberg等描述。本病是一種并不少見的性染色體疾患，而且有很多變型，發(fā)生率約1:1,000，其臨床主要表現(xiàn)為，男性身材高大，比克氏綜合癥患者高，智力較差，可出現(xiàn)結(jié)節(jié)囊性痤瘡和骨骼畸形，特別是撓尺骨骨性連接。睪丸大小及第二性特征一般正常，因而難于懷疑有少精癥或無精癥，但睪丸活檢顯示大部份（80%）患者的曲細(xì)精管嚴(yán)重?fù)p傷，其中一半患者的曲細(xì)精管中精子發(fā)生停滯于精母細(xì)胞水平或僅有支持細(xì)胞，性激素水平基本正常或略高于正常，精液中只有少量精子或無精子，無生育能力。

3、xxx男性綜合癥，自1964年tberkelson報(bào)道一例不育男性，其核型為46xxx后，至今已有150例以上的報(bào)道。其臨床發(fā)生率為1:2,0000-25,0000活的男嬰，本病體征很象xxy克氏綜合癥，皮膚細(xì)白，陰毛稀少。外陰部完全男性樣，陰莖較小，平均身高168.2±1.52厘米。一般無智力障礙及明顯軀干畸形。少數(shù)病例有家族史。睪丸病變和克氏綜合癥相似，不能產(chǎn)生精子或只能產(chǎn)生極少精子，故無生育能力。

４、男性激素不敏感綜合癥，這是一種遺傳性男性假兩性畸形，病原為生殖系統(tǒng)靶器官對睪丸酮及其5α還原產(chǎn)物，5α雙氫睪丸酮不敏感。雖然患者性腺為睪丸，核型為46,xy,但外生殖器及體型均呈女性樣。由于sertoli細(xì)胞仍分泌苗勒氏管抑制物質(zhì)，因此無苗勒氏管衍化物如子宮，輸卵管等存在。男性激素不敏感綜合癥有兩種主要類型：完全性及不完全性。完全性類型以睪丸女性化為代表，不完全性類型以reifenstein綜合癥為代表。①睪丸女性化。發(fā)生率為1:2,000-62,400男性新生兒，在兒童期表型完全為女性，患者常因腹股溝疝或出現(xiàn)包塊求治。在發(fā)育期呈現(xiàn)女性體形，乳房女性化，但沒有月經(jīng)，陰毛和腋毛稀少或缺如。陰道呈肓端而且淺，腹腔內(nèi)無子宮及輸卵管，性腺為睪丸，可在腹腔內(nèi)、腹股溝部或大陰唇，以腹股溝部多見。在顯微鏡下睪丸的曲細(xì)精管細(xì)小，無精子生成，間質(zhì)細(xì)胞顯著增生。成年后血漿睪酮值比正常男性高，血漿lh也高，表明下丘腦－垂體－性腺的反饋抑制作用消失，血漿雌二醇也高于正常男性。另一方面，lh直接刺激睪丸分泌雌二醇。血漿fsh值可正常也可稍增高?；颊叩膞染色質(zhì)陰性，核型為46,xy。h-y抗原陽性。診斷：原發(fā)性閉經(jīng)，兩側(cè)腹股溝或大陰唇包塊，沒有陰毛，而外陰部同正常女性，應(yīng)懷疑是本病。如果姐妹及母系親屬中也有同樣情況，則可能性更大。x染色質(zhì)陰性，核型為46,xy。h-y抗原陽性。②reifenstein綜合癥及其變型。不完全型男性激素不敏感綜合癥，除reifenstein綜合癥外，還有l(wèi)ubs綜合癥、dreyfus綜合癥、rosewafer綜合癥。其包括具有程度不同的外陰部畸形xy個(gè)體，具有較明顯的遺傳性。病人表現(xiàn)為重度尿道下裂，陰莖短小，常伴有隱睪，腹腔內(nèi)無苗勒氏管衍化物，但通常發(fā)育不良，在發(fā)育期出現(xiàn)腋毛和陰毛，乳房女性化常見，男性第二性特征發(fā)育不良，睪丸小，常無精子生成。血化驗(yàn)，血漿lh和睪丸酮值高，而fsh值正常，即使補(bǔ)給睪丸酮也不能使lh下降。雌二醇及睪丸酮分泌上升，x染色質(zhì)試驗(yàn)陰性，核型為46，xy。

5、性腺發(fā)育不良，1938年turner報(bào)告一組具有蹼頸、肘外翻、幼稚型外陰的女性病例后已有大量病例報(bào)道。由于這些病例的典型病變是索條狀性腺且導(dǎo)致不育，grunbach稱之為性腺發(fā)育不良。根據(jù)患者的性腺病變、染色體組型及體征還包括純粹型性腺發(fā)育不良、混合型性腺發(fā)育不良及性腺發(fā)育不良型男性假兩性畸形。性腺發(fā)育不良型男性假兩性畸形和純粹型性腺發(fā)育不良的患者的外型、x染色質(zhì)試驗(yàn)等均似女性，不作討論。①混合型性腺發(fā)育不良。這一名稱首先由sohval提出，凡是一側(cè)性腺為睪丸，另一側(cè)為索條狀性腺或者一側(cè)為性母細(xì)胞瘤，另一側(cè)為索條狀性腺的患者都稱為混合型性腺發(fā)育不良或不對稱型性腺分化癥（asymmetricalgonadaldifferentiation）。由于大多數(shù)患者染色體組型為45，x/46，xy，因此也稱之為x/xy綜合癥（少數(shù)為46，xy或45，x）。混合型性腺發(fā)育不良患者的身材大都矮小，有時(shí)可出現(xiàn)一部份turner氏綜合癥的軀干體征，如短頸、盾狀胸、后枕部發(fā)線低等，但蹼頸極少見。外陰部男女難分，有子宮及陰道。在索條性腺一側(cè)的生殖管都是輸卵管，而在睪丸一側(cè)的生殖管大多數(shù)也是輸卵管，少數(shù)為輸精管或者無生殖管。在發(fā)育期第二性特征大都呈男性，多毛，聲沉，陰莖增大。睪丸發(fā)育差，因此無生育能力。②睪丸發(fā)育不良型男性假兩性畸形。首先由federman報(bào)道，其病原是兩側(cè)睪丸在胚胎早期發(fā)育缺陷。其臨床主要表現(xiàn)為嚴(yán)重尿道下裂伴兩側(cè)隱睪或者為男女難分的外陰部。腹腔都有子宮及至少一根輸卵管，這是由于睪丸發(fā)育缺陷不能產(chǎn)生苗勒氏（miiller氏）管抑制物質(zhì)。實(shí)驗(yàn)室檢查：x染色質(zhì)陰性，染色體組型為46，xy，但也可出現(xiàn)45，x/46，xy嵌合體。兩側(cè)性腺都是睪丸，在顯微鏡下呈典型的變化，既有發(fā)育不良的曲細(xì)精管又有類似卵巢間質(zhì)的索條狀纖維化結(jié)構(gòu)，這種睪丸介于正常睪丸及索條狀性腺之間，精子發(fā)生受影響，無生育能力。本病和混合型性腺發(fā)育不良之間的區(qū)別為：性腺都是睪丸和核型大都為46，xy。

6、苗勒氏管抑制物質(zhì)分泌障礙，nelson首先報(bào)告，至今有70多例報(bào)告，其中8對為同胞兄弟，其病原是胚胎睪丸的sertoli細(xì)胞不能合成或分泌苗勒氏管抑制物質(zhì)，也可能是苗勒氏管對這種物質(zhì)的作用不敏感，因此繼續(xù)發(fā)育成子宮和輸卵管?；颊呔鶠槟行?，外陰部大都呈男性樣，但有單側(cè)或雙側(cè)隱睪或腹股溝疝，在做隱睪手術(shù)或疝修補(bǔ)術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)子宮和附件在疝囊內(nèi)，在發(fā)育期呈男性第二性征，然而大都無生育能力，本病被認(rèn)為是x性連鎖隱性遺傳。

二、常染色體畸變

常染色體易位在男性不育患者中較正常生育男性多見，發(fā)生率較高的是染色體易位。另有y/y染色體易位情況，患者第二性特征和睪丸大小一般無異常，睪丸組織學(xué)最常見特征為精子數(shù)目非特異性減少，精子在發(fā)生過程中受損。另一種常染色體畸變?yōu)橛蓄~外小標(biāo)記的染色體，這種小標(biāo)記染色對體細(xì)胞和生殖細(xì)胞都有效應(yīng)?；颊卟G丸重度萎縮，無生精機(jī)能，常染色體畸變患者少有能生育者。

三、減數(shù)分裂染色體異常

在男性不育癥患者中，因無精子而不育者，睪丸活檢均證實(shí)生精細(xì)胞減數(shù)分裂染色體明顯異常，初級精母細(xì)胞第一次減數(shù)分裂因孕源染色體互換率降低，終期存在不對稱雙體、多體、單體和染色體碎片等。因少精癥而不育者有類似的睪丸生精細(xì)胞染色體改變，生精細(xì)胞染色體多體在不育癥患者亦明顯增加。上述病理改變使精子發(fā)育停滯在精母細(xì)胞水平，而不能繼續(xù)分化為精子，結(jié)果導(dǎo)致不育。

四、男性turner氏綜合癥

本癥患者染色體核型多數(shù)為46，xy，少數(shù)有嵌合?；颊哂须[睪癥等一系列睪丸組織學(xué)和病理生理學(xué)改變。因生精障和雄激素生成減少而致不育。

五、delcaslilllo氏綜合癥

該綜合癥患者曲細(xì)精管僅有支持細(xì)胞但無精子生成，呈無精癥，不育。

六、遺傳性酶缺陷

某些遺傳性酶缺陷可導(dǎo)致男性不育。如脫氧酶缺乏可致男嬰外生殖器模糊不清，小陰莖有尿道下裂，血睪酮和雌激素濃度均降低。尿中17ks亦減少?；颊咝韵傥s，生精功能受抑，遺傳方式為ar，諸如此類的遺傳性類患固醇激素合成酶缺乏癥可直接影響雄激素合成，導(dǎo)致不育。

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