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克霉唑陪他米松乳膏中主藥及雜質(zhì)二苯基

發(fā)布時(shí)間: 2015-11-13 17:38:11      來(lái)源:39健康網(wǎng)

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克霉唑陪他米松乳膏是由克霉唑和二丙酸陪他米松制成的復(fù)方制劑,主要用于紅色毛癬菌、絮狀表皮菌等。我們采用hplc法測(cè)定了該制劑中主藥的含量和有關(guān)物質(zhì),方法準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、快速。1儀器與試

  克霉唑陪他米松乳膏是由克霉唑和二丙酸陪他米松制成的復(fù)方制劑,主要用于紅色毛癬菌、絮狀表皮菌等。我們采用hplc法測(cè)定了該制劑中主藥的含量和有關(guān)物質(zhì),方法準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、快速。

  1儀器與試藥 agilent1100型高效液相色譜儀;色譜柱為waters c18柱(150mm×4.6mm,5μm )克霉唑?qū)φ掌?批號(hào):10037-0105,中國(guó)藥品生物制品檢定所)、二丙酸倍他米松對(duì)照品(批號(hào):bet-20080501)、二苯基-(2-氯苯基)甲醇對(duì)照品(批號(hào):100019-200603,含量100.0%,中國(guó)藥品生物制品檢定所);克霉唑倍他米松乳膏(上海3葆雅制藥有限公司,批號(hào):07hnbna001)。

  甲醇為色譜純,水為純化水,其他試劑均為分析純。 2有效成分含量測(cè)定方法與結(jié)果 2.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)采用c18柱,甲醇-0.05mol/l磷酸二氫鉀溶液(7:3)用稀磷酸調(diào)節(jié)ph至5.75為流動(dòng)相;檢測(cè)波長(zhǎng)240nm。理論板數(shù)按克霉唑峰計(jì)應(yīng)不低于4000,克霉唑峰、二丙酸陪他米松峰、二苯基-(2-氯苯基)甲醇峰和其他雜志峰的分離度應(yīng)符合要求。

  2.2測(cè)定方法取本品適量(相當(dāng)于克霉唑10mg),置50ml量瓶中,加甲醇-水(7:3)適量,置50°c水浴中加熱,時(shí)時(shí)振搖使溶解,取出強(qiáng)烈振搖5min,搖勻,放冷至室溫,用甲醇-水(7:3)稀釋至刻度,搖勻,用0.45μm濾膜濾過(guò),取續(xù)濾液作為供試品溶液,精密量取上述供試品溶液50μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖。另取克霉唑、二丙酸陪他米松對(duì)照品適量,加甲醇-水(7:3)溶解并定量制成每1ml約含克霉唑0.2mg、二丙酸陪他米松10μg的溶液,同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。

  2.3 波長(zhǎng)的選擇本品為復(fù)方制劑,主要成份為二丙酸陪他米松和克霉唑,二者的處方量相差較大,因此在波長(zhǎng)選擇時(shí)應(yīng)兼顧二者的吸收值。二丙酸陪他米松在240nm處有最大吸收;克霉唑在260nm和220nm的波長(zhǎng)有最大吸收,在240nm出雖不是最大吸收但吸收值較大,綜合考慮兩者的紫外吸收情況和樣品中兩成分比例,選用240nm作為含量測(cè)定的波長(zhǎng)。二苯基-(2-氯苯基)甲醇在215nm附近有最大吸收,克霉唑在215nm波長(zhǎng)處的響應(yīng)值也較高,綜合兩者的情況選用215nm作為雜質(zhì)含量測(cè)定的波長(zhǎng)。

  2.4 系統(tǒng)耐用性分別用waters公司、aichron bond-aq、agilent eclips的c18色譜柱和agilent1100、waters2695高效液相色譜儀按上述條件試驗(yàn),結(jié)果不同公司的高效液相色譜儀和色譜柱對(duì)檢測(cè)影響不大,檢驗(yàn)結(jié)果基本一致,本方法的耐用性較好。

  2.5 峰純度檢查取“1.3.3”項(xiàng)下經(jīng)破壞處理的供試品溶液,用二極管陣列檢測(cè)器在210nm至400nm的范圍內(nèi)掃描,克霉唑峰、二丙酸陪他米松峰壑二苯基-(2-氯苯基)甲醇峰的峰純度均在990以上,說(shuō)明該方法可用于測(cè)定克霉唑、二丙酸陪他米松和二苯基-(2-氯苯基)甲醇。

  2.6 線(xiàn)性關(guān)系取克霉唑?qū)φ掌?.1042g,置于100ml量瓶中,用甲醇-水溶液(7:3)溶解并稀釋至刻度,作為克霉唑?qū)φ掌穬?chǔ)備液。分別取對(duì)照品儲(chǔ)備液適量,用甲醇-水溶液制成每毫升含20.84、62.52、104.2、208.4、312.6、521μg的二丙酸陪他米松溶液,按“1.2.2”項(xiàng)下方法測(cè)定,記錄色譜圖,以峰面積對(duì)濃度進(jìn)行線(xiàn)性回歸,克霉唑回歸方程y=7.7542x+68.959(r=0.9997),二丙酸陪他米松回歸方程y=59.28x+0.8695(r=0.9999),說(shuō)明克霉唑在20.84~521.00μg/ml范圍內(nèi),二丙酸陪他米松在1.29~32.30μg/ml范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好。

  2.7 精密度與重復(fù)性試驗(yàn)精密稱(chēng)取試品適量,按“1.2.2”項(xiàng)下平行制備6份,分別進(jìn)樣50μl,按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算,測(cè)得克霉唑平均含量94.39%、rsd=1.10%(n=6);二丙酸陪他米松平均含量96.06%,rsd=0.75%(n=6)。取上述溶液一份,連續(xù)進(jìn)樣5次??嗣惯蚍迕娣e的rsd為0.16%,二丙酸陪他米松面積的rsd為0.055%。

  2.8 加樣回收試驗(yàn)取克霉唑和二丙酸陪他米松對(duì)照品適量,用甲醇-水(7:3)制成一定濃度的對(duì)照品濃溶液;精密量取對(duì)照品濃溶液和供試品適量,按“1.2.2”項(xiàng)下制備成濃度為80%、100%、120%的供試品溶液各三份,按“1.2.2”項(xiàng)下的方法試驗(yàn),克霉唑平均加樣回收率為100.34%,rsd為0.77%(n=9);二丙酸陪他米松平均加樣回收率為100.34%,rsd為0.95%(n=9)。

  2.9 穩(wěn)定性考察按“1.2.2”項(xiàng)制備供試品溶液,于室溫下0、2、3、4、7h分別進(jìn)樣。結(jié)果克霉唑峰面積的rsd=0.74%,二丙酸陪他米松峰面積的rsd=0.02%,說(shuō)明供試品溶液在7h內(nèi)基本穩(wěn)定。

  2.10 檢測(cè)限于定量限分別取克霉唑和二丙酸陪他米松對(duì)照品溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)瓷鲜龃_定的色譜條件進(jìn)樣,測(cè)得克霉唑檢測(cè)限位5.32ng(s/n=3)定量限為17.74ng(s/n=10);二丙酸陪他米松檢測(cè)限為0.75ng(s/n=3),定量限為2.49ng(s/n=10)。

  2.11 含量測(cè)定取供試品、克霉唑?qū)φ掌芳岸崤闼姿蓪?duì)照品適量,照“1.2.2”項(xiàng)方法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算,供試品的克霉唑含量為95.26%,二丙酸陪他米松含量為96.33%。

  3 雜質(zhì)二苯基-(2-氯苯基)甲醇的含量測(cè)定 3.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)除檢測(cè)波長(zhǎng)為215ml,進(jìn)樣量為10μl外,其他條件同“1.2.1”項(xiàng)。

  3.2 測(cè)定方法取本品適量(相當(dāng)于克霉唑10mg),置50ml量瓶中,加甲醇28ml,置50°c水浴中加熱,時(shí)時(shí)振搖使溶解,取出強(qiáng)烈振搖5min,加水12ml,搖勻,放冷至室溫,用甲醇-水(7:3)稀釋至刻度,搖勻,用0.45μm濾膜濾過(guò),取續(xù)濾液作為供試品溶液;精密量取上述供試品溶液10μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖至供試品溶液主成分峰保留時(shí)間的1.5倍;另取二苯基-(2-氯苯基)甲醇對(duì)照品適量,加甲醇-水(7:3)溶解并定量,制成每毫升約含4μg的溶液,同法測(cè)定,按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。

  3.3 破壞試驗(yàn)取樣1g三份,分別加0.1mol/l鹽酸溶液5ml,0.1mol/l氫氧化鈉溶液5ml,過(guò)氧化氫溶液5ml,煮沸,室溫放置0.5h,調(diào)節(jié)ph至中性,用甲醇-水(7:3)轉(zhuǎn)移至50ml量瓶中,濾過(guò),取續(xù)濾液作為酸破壞溶液、堿破壞溶液和氧化破壞溶液。取樣1g兩份,分別置50ml量瓶中,加甲醇-水(7:3)適量,分別置水浴中加熱1h和1000lx光照過(guò)夜,再用甲醇-水光照破壞溶液。按“1.3.1”項(xiàng)下方法測(cè)定。該法能有效檢測(cè)出各破壞性試驗(yàn)產(chǎn)生的降解物,且降解產(chǎn)物峰均能與主峰達(dá)到基線(xiàn)分離,專(zhuān)屬性較好。

  3.4 加樣回收試驗(yàn)精密稱(chēng)取二苯基-(2-二苯基)甲醇對(duì)照品適量,用甲醇-水(7:3)制成一定濃度的對(duì)照品濃溶液;精密取對(duì)照品濃溶液和供試品適量,按“1.3.2”項(xiàng)下制備成濃度為80%、100%、120%的供試品溶液,按“1.3.1”項(xiàng)下的方法試驗(yàn),二苯基-(2-氯苯基)甲醇平均加樣回收率為99.83%,rsd為1.26%(n=9)。

  3.5 二苯基-(2-氯苯基)甲醇線(xiàn)性范圍及檢測(cè)限取二苯基-(2-氯苯基)甲醇對(duì)照品0.01019g,置100ml量瓶中,用甲醇-水溶液(7:3)溶解并稀釋至刻度,作為對(duì)照品儲(chǔ)備液。分別取對(duì)照品儲(chǔ)備液適量,用甲醇-水溶液制成每1ml含10.19、5.095、2.548、2.038、1.274、1.019、0.8152、0.5095、0.2548μg的溶液,按“1.3.1”項(xiàng)方法測(cè)定,記錄色譜圖。以峰面積對(duì)二苯基-(2-氯苯基)甲醇濃度進(jìn)行線(xiàn)性回歸,回歸方程為:y=68.91x+0.386,r=0.9999(n=9),結(jié)果表明,二苯基-(2-氯苯基)甲醇在5.096×10-3~0.2038μg/ml范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好。檢測(cè)限為0.6ng(s/n=3)。

  3.6 穩(wěn)定性考察按“1.3.2”項(xiàng)下的方法制備供試品溶液,于室溫下0、1、2、4、8h分別進(jìn)樣10μl結(jié)果二苯基-(2-氯苯基)甲醇峰的峰面積rsd=1.36%,供試品溶液在8h內(nèi)基本穩(wěn)定,但仍需盡快測(cè)定。

  3.7 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定按“1.3.2”項(xiàng)下的方法,對(duì)供試品中雜質(zhì)二苯基-(2-氯苯基)甲醇進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果含量為0.89%。

  4 討論《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》第37冊(cè)也采用hplc法測(cè)定克霉唑陪他米松乳膏的含量和有關(guān)物質(zhì)[1],但該方法為內(nèi)標(biāo)法,操作繁瑣、取樣量大、不易濾過(guò)等。本文建立的方法克服了上述不足,方法簡(jiǎn)便、專(zhuān)屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確可靠,可作為質(zhì)量控制的分析方法。

  在流動(dòng)相考察過(guò)程中發(fā)現(xiàn),出峰的快慢及分離度受流動(dòng)相的ph值影響較大。ph值越小,出峰越快,但不利于主峰與氧化雜質(zhì)的分離;ph值越大,出峰越慢,但不利于主峰與二苯基-(2-氯苯基)甲醇雜質(zhì)峰的分離。試驗(yàn)表明:ph值在5.7~5.8最為適宜,故本方法采用ph值5.75。

  實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)陪他米松和二丙酸陪他米松在該系統(tǒng)適用性條件下的保留時(shí)間不一致,而制劑處方中為二丙酸陪他米松而非陪他米松,所以測(cè)定含量時(shí)不能用陪他米松對(duì)照品替代二丙酸陪他米松對(duì)照品。 克霉唑在堿性介質(zhì)中相對(duì)穩(wěn)定,但在酸水介質(zhì)中易降解成二苯基-(2-氯苯基)甲醇和咪唑[8]。克霉唑原料及制劑在合成、生產(chǎn)、貯存及運(yùn)輸?shù)冗^(guò)程中都有可能造成藥物的降解。

  本文建立的方法方便、快捷、準(zhǔn)確,可有效測(cè)定克霉唑陪他米松乳膏中雜質(zhì)二苯基-(2-氯苯基)甲醇的含量,從而有效控制藥物的質(zhì)量。

  參考文獻(xiàn): [1]國(guó)家藥典委員會(huì).《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)》新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)[s].第37冊(cè).

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(責(zé)任編輯:zxwq)

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