胰島素,這個一度被稱為是“不可思議的藥物”,自加拿大人班廷(Frederick Grant Banting)從動物體內分離出有活性的胰島素以來,距今已有近百年,依然一直不斷被精煉以滿足治療糖尿病的需求。時至今日,胰島素療法依舊是治療糖尿病的最有效方法。
圖.班廷雕像1
在胰島素發(fā)現(xiàn)之前的前十年是有名的“艾倫時代”,這由當時美國著名的糖尿病醫(yī)生“艾倫醫(yī)生”之名而來,他所倡導的饑餓療法,是當時唯一能延長病人生命的方法——即控制飲食,拒絕碳水化合物,從而將半年的存活期延長到兩年,這是一種極端的限制病人飲食的療法,使用這種療法患者的體重最終會低至二十來公斤,直至死亡。坐以待斃的悲慘狀況,絕非現(xiàn)代人所能想象,直至胰島素的出現(xiàn)才給無數(shù)患者帶來希望2。
上世紀20年代,人類開始為胰島素的商業(yè)化供應而努力,動物來源的胰島素拯救了許多糖尿病患者,但長時間反復注射動物胰島素后部分患者體內會逐漸發(fā)展出對取自動物胰腺的胰島素抵抗2。直至50年后的70年代出現(xiàn)了合成人胰島素的重組DNA技術,該技術成果很快在80年代早期商業(yè)化3-4。生物合成技術不僅提供了無免疫原性的人胰島素,更加為胰島素修飾提供了可能性。90年代以來,為了克服人胰島素作用時間短、或起效慢等缺陷,兼顧餐后和基礎血糖的控制,多款胰島素類似物產品相繼上市。速效和長效胰島素類似物的發(fā)明是胰島素發(fā)展歷程中的重要里程碑。
圖a.胰島素結構 b.人胰島素和胰島素類似物序列3
胰島素治療是控制高血糖的最重要和最有效的手段。1型糖尿病患者一經確診,應立即使用胰島素,控制高血糖,并降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風險,也可以說1型糖尿病患者需依賴胰島素維持生命。2017年發(fā)布的新版《中國2型糖尿病防治指南》中建議,2型糖尿病患者雖不需要胰島素來維持生命,但當口服降糖藥效果不佳或存在口服藥使用禁忌時,仍需使用胰島素,以控制高血糖,并減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生危險。在某些時候,尤其是病程較長時,胰島素治療可能是最主要、甚至是必需的控制血糖措施5。
圖. 2型糖尿病胰島素治療路徑5
盡管胰島素系列產品不斷進化,如今的胰島素療法依舊面臨諸多挑戰(zhàn),在大部分患者身上胰島素未呈現(xiàn)出最佳效果。醫(yī)生和患者一直在追尋完美療法,更安全、更方便地控制血糖,同時還可以良好地管理體重。Zaykov等人總結,我們正處在對胰島素重燃興趣的中間階段,未來將產生史無前例的技術和臨床候選藥物3。第一個世紀的胰島素療法集中于商業(yè)化供應、物理表征、純化、藥代動力學改進,未來的胰島素研究將更重視藥理,特別是安全性和使用便利性,同時解決“體重增加”這個非常重要的問題。
口服胰島素:追逐完美的新世紀胰島素療法
“侵入式”胰島素注射療法,其不便性和給患者帶來的痛苦本文不再贅述,這些不便和痛苦解釋了胰島素治療較差的依從性,從而導致了糖尿病病程進展、并發(fā)癥發(fā)生危險增加。這些缺點正是人類追求胰島素口服給藥的最原始動力。
圖a. 正常生理狀態(tài)下的內源性胰島素代謝路徑 b.糖尿病患者的胰島素口服給藥路徑 c.糖尿病患者的注射胰島素路徑6
人體內源性的胰島素由胰島β細胞分泌后經過門靜脈進入肝臟,大約50%的胰島素在肝臟被消耗,隨后通過體循環(huán)到達外周組織和器官7。在肝臟中較高濃度的胰島素能促進葡萄糖合成糖原、并抑制糖原異生,糖尿病患者缺乏這一調節(jié)作用,是高血糖的主要成因。傳統(tǒng)(注射)的胰島素療法的局限在于,皮下注射胰島素使外周胰島素濃度相對于肝臟升高,產生高胰島素血癥,容易引起低血糖不良反應,而且高胰島素血癥也會促使患者多進食,引起體重增加。胰島素口服給藥恰好是一種更接近人體正常生理狀態(tài)的給藥方式,通過腸道吸收的外源性胰島素與內源性胰島素一樣經由門靜脈進入肝臟,在肝臟發(fā)生積極的作用后,一部分進入體循環(huán)。胰島素口服后在體內的濃度,更接近人體生理狀態(tài)的肝臟與外周胰島素濃度比例,能夠增加胰島素降血糖的安全性?？诜葝u素的代謝通路中,肝臟起到了非常重要的選擇和調節(jié)作用,外周胰島素相對暴露量的降低使低血糖的發(fā)生率降低,體重增加的幾率也隨之降低3,6,8。
圖. 口服胰島素優(yōu)勢
從胰島素被發(fā)現(xiàn)時口服胰島素的研究便開始了,班廷在1921年首次給糖尿病患者服用胰島素時,采用的方式正是口服給藥,很遺憾沒有成功9。將近一個世紀的探索,承載無數(shù)醫(yī)生和患者的期望,歷經無數(shù)次挫折和失敗,到今天為止,數(shù)個口服胰島素候選藥物在人體研究中取得了可喜的成績。
諾和諾德口服胰島素OI338GT與甘精胰島素注射液在改善血糖控制和安全性方面相似
諾和諾德的口服胰島素項目OI338GT(原代號:NN1953),采用Merrion Pharmaceuticals的GIPET(Gastro-intestinal permeation enhancement technology)蛋白口服遞送技術。2016年H1諾和諾德完成了OI338GT的IIa期臨床試驗,在Investor presentation中簡要公布了試驗設計和結果,并表示將評估該項目的臨床數(shù)據(jù)和投資回報10。
圖. OI338GT臨床試驗設計10
然而2016年10月,考慮到日益劇增挑戰(zhàn)性的支付環(huán)境,同時考慮到需要擴大胰島素API產能才能滿足OI338GT項目的原料藥需求,諾和諾德評估過商業(yè)可行性后決定中止口服胰島素的開發(fā)9,11。公告一出,國內外對口服胰島素的期望瞬間降至低谷,有篇流傳度頗為廣泛的文章《諾和諾德宣布終止口服胰島素研發(fā),忍痛割愛還是迷途知返?》生動地用一塊墓碑總結了過去百年的對口服胰島素的研發(fā)和探索結果12。
2017年的ADA(美國糖尿病協(xié)會科學年會)和EASD(歐洲糖尿病研究學會年會)期間,諾和諾德公布了更詳盡的IIa臨床試驗數(shù)據(jù)13-15,該試驗旨在研究2型糖尿病患者中口服基礎胰島素OI338GT的療效和安全性。研究結果顯示,口服OI338GT治療組和甘精胰島素注射治療組均可改善血糖控制,空腹血糖FPG(主要終點)、HbA1c和果糖胺在治療8周后兩組無顯著差異。治療結束時兩組C肽水平相當。OI338GT治療組出現(xiàn)的低血糖發(fā)生率低于甘精治療組(OI338GT:6例患者發(fā)生7次,甘精:6例患者發(fā)生11次)。無嚴重低血糖發(fā)生。兩組不良事件發(fā)生情況相似。初步證實了OI338GT與甘精胰島素注射液在改善血糖控制和安全性方面相似。
圖. OI338GT臨床試驗結果13
搶眼的臨床數(shù)據(jù)立刻讓OI338GT成為大會的亮點,口服胰島素又重新回到人們的視野中。不遜于甘精胰島素注射治療組的有效性和安全性數(shù)據(jù),讓業(yè)界重拾信心和期待。緊接著10月份,即宣布中止口服胰島素項目后的12個月,諾和諾德首席科學官Mads Krogsgaard Thomsen博士發(fā)表著名文章《The pursuit of oral insulin》9,28,提到“從科學的角度來看,我對我們在開發(fā)口服胰島素這條曲折的道路上走得如此遠而感到非常自豪。我們已經創(chuàng)造了一種能夠在胃腸道的惡劣環(huán)境中生存的分子,這些分子可被人體吸收進而降低血糖水平,就像當今可注射的基礎胰島素那樣。這是我非常自豪的一大科學進步。”
值得一提的是,盡管諾和諾德于2016年10月份宣布中止口服胰島素項目11,但是從未放棄推進口服蛋白降糖藥物的開發(fā),長效GLP-1受體激動劑索馬魯肽的口服劑型作為公司管線中的重點產品之一不斷傳出令人振奮的好消息。2018年2月,口服索馬魯肽項目成功完成了第一個III臨床試驗——PIONEER 116。研究共納入703例2型糖尿病患者,采用隨機平行分組,比較口服索馬魯肽3、7、14mg每日1次與安慰劑在第26周的療效和安全性差異。按照首要統(tǒng)計原則, 3種不同劑量的索馬魯肽與安慰機相比均可以顯著降低HbA1c水平,14mg劑量組與安慰劑組相比有統(tǒng)計學意義的減重作用16。
圖.口服索馬魯肽項目開發(fā)計劃 17
在取得PIONEER另外9個3期臨床試驗的數(shù)據(jù)后,諾和諾德將向監(jiān)管部門提出新藥上市申請17。諾和諾德已于2017年4月向CDE(國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心)申報了口服索馬魯肽的臨床申請,目前處于審批審評中,預計不久便會獲準在中國開展臨床試驗18。
表.索馬魯肽片在中國的注冊進展 18
合肥天麥生物和以色列Oramed公司合作開發(fā)的口服胰島素膠囊ORMD-0801成功完成IIb期研究,有統(tǒng)計學意義地降低了血糖
Oramed Pharmaceuticals (NASDAQ:ORMP)成立于2006年,是一家專注于蛋白口服給藥的生物技術公司,產品管線中包含口服胰島素ORMD-0801和口服GLP-1受體激動劑(ORMD-0901)。PODTM(Protein Oral Delivery)專利技術被設計用于蛋白質的口服遞送,保護蛋白質不受胃腸道中的消化酶的分解,并通過吸收增強劑提高蛋白質在腸道壁的吸收率19。
圖.ORMD-0801實現(xiàn)胃腸道吸收的原理 19
2015年,合肥天麥生物和以色列Oramed公司共同啟動口服胰島素膠囊合作項目,開發(fā)應用新型蛋白質類藥物給藥技術20。
圖. ORMD-0801膠囊實物21
2016年ORMD-0801項目成功完成了在FDA監(jiān)管下的IIb期臨床試驗,試驗共入組188位2型糖尿病患者,32個美國臨床試驗中心參與入組患者,受試者被分為對照組和兩組不同藥物劑量試驗組,受試者每晚服藥,并持續(xù)監(jiān)測血糖,每5分鐘一次;三組受試者基線值包括性別、人種和年齡構成均無明顯差異。與安慰劑組相比,ORMD-0801展現(xiàn)出了有統(tǒng)計學意義的顯著降血糖的作用,達到了試驗的首要終點。作為實驗性觀察指標的HbA1c,給藥組和安慰劑組之間也存在顯著差異(p<0.05)。未觀察到與藥物相關的嚴重不良反應22-24。
圖.ORMD-0801臨床試驗分組23
圖. ORMD-0801臨床試驗結果 24
2017年11月Oramed公告了與FDA的II期結束會議,公司將啟動3期臨床試驗,在更大樣本的受試者中研究ORMD-0801的安全性和有效性25。同時,該產品已向CDE遞交了國際多中心臨床試驗申請,獲準后,ORMD-0801將在中國糖尿病患者中開展III期臨床試驗,為全球范圍內的新藥上市申請做準備。
***總結***
人體幾乎無法直接口服吸收大分子多肽和蛋白質,這是基于安全的進化結果。類似的還有外源性遺傳物質,進入人體后被分解吸收。大分子的胃腸道吸收天生存在諸多障礙和壁壘,酸性的胃液、蛋白酶、胃腸道壁結構都阻止著大分子的直接吸收26-27。胰島素這一拯救人生命的藥物,需要特殊的遞送技術才能突破屏障在胃腸道吸收。得益于材料科學等多學科的發(fā)展,現(xiàn)在科學家能將一定比例的胰島素遞送至體內,通過門靜脈到達肝臟后進入體循環(huán)。然而遞送效率的問題,會導致較大比例的胰島素不被吸收,從而帶來了一系列經濟問題(成本效益分析cost-effective analysis)。口服GLP-1受體激動劑也面臨類似經濟問題(見下圖)。
圖.口服索馬魯肽和注射型索馬魯肽的成本構成17
任何技術的發(fā)展都需要時間、資金和人才等諸多因素的支持,沒有哪個技術或產品能滿足全部的需求。在追求完美胰島素療法的道路上,眾多科學家和業(yè)界工作者還在不懈努力著,正如合肥天麥生物董事長高小明表示:我們始終相信口服胰島素的潛力及其對于糖尿病患者的便利性,一定會給患者帶來福音,并將為了這一目標不斷探索,早日提供包括口服胰島素在內的多種胰島素療法供醫(yī)生和患者選擇。
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