他唑巴坦屬于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,單獨無法使用并幾乎無有效的抗菌活性,與哌拉西林或頭孢哌酮合用可明顯地降低耐藥菌的耐藥活性,增加抗耐藥菌活性,但是沒有增加或增強藥效及延長作用時間的功效。他唑巴坦鈉與哌拉西林鈉聯(lián)合使用時,產(chǎn)生明顯抗耐藥菌的作用,廣泛用于治療嚴(yán)重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、軟組織感染、敗血癥等感染性疾病。
雖然,他唑巴坦類復(fù)方制劑有明顯的抗耐藥菌的作用,但是隨著其在臨床上使用的增多,藥物不良反應(yīng)也在明顯增加,筆者發(fā)現(xiàn),近期有一些臨床專家就
頭孢哌酮/他唑巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的臨床不良反應(yīng)進行了分析和總結(jié),相關(guān)結(jié)論在提醒廣大臨床醫(yī)生,他唑巴坦類復(fù)方制劑不良反應(yīng)較為明顯,臨床上應(yīng)謹慎使用。
使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的患者,必須定期監(jiān)測血常規(guī)
“本研究顯示,在72例不良反應(yīng)病病例中,哌拉西林鈉他唑巴坦鈉所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、過敏樣反應(yīng),占比51.3%,發(fā)生在 72h 后的遲發(fā)型不良反應(yīng)患者有 46例,,粒細胞減少的患者中有 5 例,皮膚過敏樣反應(yīng)的患者共 30 例。”李榮輝介紹說,在數(shù)據(jù)統(tǒng)計中,哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致不良反應(yīng)發(fā)生時間均為用藥后 7d 左右,均為正常劑量長療程使用。
目前,有部分學(xué)者認為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致血液系統(tǒng)損傷為以下機制:①藥物過敏所致,每例患者均存在個體對藥物的感受不同,有些患者常規(guī)用量也會導(dǎo)致中性粒細胞減少,也能發(fā)生粒細胞缺乏癥 ;②藥物是一種半抗原,在過敏者體內(nèi)和白細胞蛋白結(jié)合形成新的抗原,產(chǎn)生白細胞抗體,導(dǎo)致白細胞計數(shù)降低;③藥物中毒,在正常劑量長療程的使用下,藥物細胞毒性對正常的骨髓造成損壞,導(dǎo)致骨髓抑制,影響細胞生長 。
“對于使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的患者,必須定期監(jiān)測血常規(guī),哌拉西林鈉他唑巴坦鈉作為藥物本身不是過敏源,引起過敏等不良反應(yīng)的原因是藥物合成產(chǎn)生的雜質(zhì),雜質(zhì)進入體內(nèi),與體內(nèi)的組織蛋白結(jié)合從而發(fā)生過敏反應(yīng)。”在李榮輝看來,哌拉西林鈉他唑巴坦鈉在運輸、使用的過程中也會增加雜質(zhì)的產(chǎn)生。
頭孢哌酮/ 他唑巴坦不良反應(yīng)多見皮膚,50歲以上的患者更易發(fā)生
頭孢哌酮本身有溶血性反應(yīng)并且不能有效地通過血腦屏障。
“選取我院2015年10月到2017年12月應(yīng)用注射用頭孢哌酮/他唑巴坦治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者67例,研究發(fā)現(xiàn),皮膚不良反應(yīng)者38例,全身性癥狀者15例,呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)者8例,循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)者6例。”魏建民認為,不良反應(yīng)發(fā)生時間在用藥后≤30 min者39例,占比最高,50歲以上的患者不良反應(yīng)為36例。
山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科副主任藥師李青認為,男性更容易發(fā)生頭孢哌酮/他唑巴坦不良反應(yīng),用藥72小時之內(nèi)也容易發(fā)生,但還應(yīng)注意在用藥72小時以后也可能出現(xiàn)不良反應(yīng),因為頭孢哌酮/他唑巴坦為肝腎雙途徑排泄,他唑巴坦鈉動力學(xué)變化與腎功能減退相關(guān),,在伴有腎功能不全或肝功能損害的患者使用頭孢哌酮/他唑巴坦后,半衰期延長,消除率降低分布容積增大,所以對于一些高齡、肝腎功能不全的患者長期大量用藥容易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積,可能會出現(xiàn)持續(xù)高血藥濃度而引發(fā)不良反應(yīng)。
在臨床上不良反應(yīng)的報道還體現(xiàn)在如下:
1 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)
1.1白細胞減少
中南藥學(xué)上王娜等人報道,在運用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(8:1)治療肺部混合型細菌感染時,患者WBC降至0.60×109·L-1、GRAN%降至8.34%。在停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉,并給予重組人粒細胞刺激因子后,患者白細胞恢復(fù)正常。亦有多項報道表明,哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉會導(dǎo)致白細胞減少。提示他唑巴坦鈉復(fù)合劑會造成骨髓抑制或免疫抑制,在使用含有本品復(fù)合劑時應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測血常規(guī)。
1.2血小板減少
中國藥物警戒上黃麗等人報道,在運用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時發(fā)現(xiàn),患者PLT降至7×109·L-1,伴有尿潛血(+++),在停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后,并給予對癥治療,患者PLT恢復(fù)正常。提示他唑巴坦鈉復(fù)合劑會造成骨髓抑制,使用本品復(fù)合劑時應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測血常規(guī)。
1.3凝血功能異常
中國臨床藥學(xué)雜志上沈渠深等人報道,在運用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時,患者凝血功能異常,患者PT 19.6s、FIB 0.61g/L、TT>240.0s、APTT>180.0s。在停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后,并給予對癥治療,患者凝血功能恢復(fù)正常。
2 皮膚黏膜不良反應(yīng)
2.1 變應(yīng)性皮膚血管炎
實用藥物與臨床上陸春苓等人報道,在運用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時,患者軀干、
四肢出現(xiàn)大量紅斑,觸痛(+),并伴有發(fā)熱,組織活檢示:變應(yīng)性血管炎。給予激素治療后患者恢復(fù)正常。
2.2 Stevens-Johnson綜合征
中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測上任林等人報道,在更換哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療時,患者出現(xiàn)全身散發(fā)皮疹,大面積破潰糜爛、水泡樣、伴明顯滲出,經(jīng)皮膚科及藥師會診考慮Stevens-Johnson綜合征。停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉,并給予對癥治療后患者好轉(zhuǎn)。
3.引起劇烈腹痛
臨床軍醫(yī)雜志上付曼曼等人報道,在運用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時,患者出現(xiàn)劇烈腹痛,停藥后患者腹痛緩解,急查血淀粉酶、全腹CT等均未見異常。經(jīng)家屬同意后,繼續(xù)給予靜脈滴注,患者再次出現(xiàn)劇烈腹痛。停止靜脈滴注后患者癥狀緩解。
4.產(chǎn)生過敏性休克
有多項報道,患者在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉后發(fā)生過敏性休克,經(jīng)及時搶救治療后,多數(shù)患者神志恢復(fù),其中崔氏等人報道一例,積極搶救后無效,患者死亡。
5.嚴(yán)重引起抽搐
藥物不良反應(yīng)雜志上郭珩等人報道,患者在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療的第二天突發(fā)抽搐,并伴有意識喪失、雙腿掙扎樣抽動、雙眼上翻。經(jīng)注射地西泮后,患者逐漸恢復(fù)。停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉,換用頭孢曲松鈉后,患者沒有再發(fā)生上述癥狀。提示腎功能不全患者在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時應(yīng)當(dāng)注意不良反應(yīng)的發(fā)生。
6.出現(xiàn)藥物性發(fā)熱
宋氏等人報道,患者在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后,在第8天突起高熱并寒顫,體溫最高可達40.3度,出現(xiàn)出現(xiàn)高熱后給予地塞米松治療,停止使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后,患者再未出現(xiàn)高熱等癥狀。提示哌拉西林鈉他唑巴坦鈉會引起藥物性高熱。亦有多項報道[16-18]表明,在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉后出現(xiàn)發(fā)熱的報道。
7.導(dǎo)致精神異常
多項研究報道,患者在使用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉聯(lián)用多索茶堿靜脈滴注后,出現(xiàn)胡言亂語、煩躁不安、精神亢奮等精神異常的癥狀。頭顱CT未見異常,停藥后患者恢復(fù)正常。提示頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉聯(lián)用多索茶堿可能會出現(xiàn)精神異常的不良反應(yīng),臨床中聯(lián)合使用應(yīng)當(dāng)注意。
8.出現(xiàn)腸道功能障礙
國外文獻Central South Pharmacy上劉漢梅等人報道,患者在使用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉后,出現(xiàn)腹脹、惡心等癥狀,腹部立位平片示:腹部腸袢擴張積氣。停用藥物后患者癥狀減輕。
他唑巴坦鈉作為在臨床中常與頭孢哌酮鈉或哌拉西林鈉合用。作為復(fù)合劑使用時可能會出現(xiàn)多種不良反應(yīng),在臨床使用時應(yīng)當(dāng)做皮試。同時在使用過程中應(yīng)當(dāng)緩慢滴注,若出現(xiàn)不良反應(yīng)時應(yīng)當(dāng)及時停藥,同時對癥治療,防止發(fā)生嚴(yán)重不良后果,保證用藥安全,應(yīng)慎用。