他唑巴坦鈉類復(fù)方抗菌素不良反應(yīng)綜述　

 他唑巴坦屬于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，單獨無法使用并幾乎無有效的抗菌活性，與哌拉西林或頭孢哌酮合用可明顯地降低耐藥菌的耐藥活性，增加抗耐藥菌活性，但是沒有增加或增強藥效及延長作用時間的功效。他唑巴坦鈉與哌拉西林鈉聯(lián)合使用時，產(chǎn)生明顯抗耐藥菌的作用，廣泛用于治療嚴(yán)重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、軟組織感染、敗血癥等感染性疾病。

雖然，他唑巴坦類復(fù)方制劑有明顯的抗耐藥菌的作用，但是隨著其在臨床上使用的增多，藥物不良反應(yīng)也在明顯增加，筆者發(fā)現(xiàn)，近期有一些臨床專家就

頭孢哌酮/他唑巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的臨床不良反應(yīng)進行了分析和總結(jié)，相關(guān)結(jié)論在提醒廣大臨床醫(yī)生，他唑巴坦類復(fù)方制劑不良反應(yīng)較為明顯，臨床上應(yīng)謹慎使用。

使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的患者，必須定期監(jiān)測血常規(guī)

“本研究顯示，在72例不良反應(yīng)病病例中，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、過敏樣反應(yīng)，占比51.3%，發(fā)生在 72h 后的遲發(fā)型不良反應(yīng)患者有 46例,，粒細胞減少的患者中有 5 例，皮膚過敏樣反應(yīng)的患者共 30 例。”李榮輝介紹說，在數(shù)據(jù)統(tǒng)計中，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致不良反應(yīng)發(fā)生時間均為用藥后 7d 左右，均為正常劑量長療程使用。

目前，有部分學(xué)者認為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致血液系統(tǒng)損傷為以下機制：①藥物過敏所致，每例患者均存在個體對藥物的感受不同，有些患者常規(guī)用量也會導(dǎo)致中性粒細胞減少，也能發(fā)生粒細胞缺乏癥 ;②藥物是一種半抗原，在過敏者體內(nèi)和白細胞蛋白結(jié)合形成新的抗原，產(chǎn)生白細胞抗體，導(dǎo)致白細胞計數(shù)降低;③藥物中毒，在正常劑量長療程的使用下，藥物細胞毒性對正常的骨髓造成損壞，導(dǎo)致骨髓抑制，影響細胞生長 。

“對于使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的患者，必須定期監(jiān)測血常規(guī)，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉作為藥物本身不是過敏源，引起過敏等不良反應(yīng)的原因是藥物合成產(chǎn)生的雜質(zhì)，雜質(zhì)進入體內(nèi)，與體內(nèi)的組織蛋白結(jié)合從而發(fā)生過敏反應(yīng)。”在李榮輝看來，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉在運輸、使用的過程中也會增加雜質(zhì)的產(chǎn)生。

頭孢哌酮/ 他唑巴坦不良反應(yīng)多見皮膚，50歲以上的患者更易發(fā)生

頭孢哌酮本身有溶血性反應(yīng)并且不能有效地通過血腦屏障。

“選取我院2015年10月到2017年12月應(yīng)用注射用頭孢哌酮/他唑巴坦治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者67例，研究發(fā)現(xiàn)，皮膚不良反應(yīng)者38例，全身性癥狀者15例，呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)者8例，循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)者6例。”魏建民認為，不良反應(yīng)發(fā)生時間在用藥后≤30 min者39例，占比最高，50歲以上的患者不良反應(yīng)為36例。

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科副主任藥師李青認為，男性更容易發(fā)生頭孢哌酮/他唑巴坦不良反應(yīng)，用藥72小時之內(nèi)也容易發(fā)生，但還應(yīng)注意在用藥72小時以后也可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，因為頭孢哌酮/他唑巴坦為肝腎雙途徑排泄，他唑巴坦鈉動力學(xué)變化與腎功能減退相關(guān)，，在伴有腎功能不全或肝功能損害的患者使用頭孢哌酮/他唑巴坦后，半衰期延長，消除率降低分布容積增大，所以對于一些高齡、肝腎功能不全的患者長期大量用藥容易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，可能會出現(xiàn)持續(xù)高血藥濃度而引發(fā)不良反應(yīng)。

在臨床上不良反應(yīng)的報道還體現(xiàn)在如下：

1 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)

1.1白細胞減少

中南藥學(xué)上王娜等人報道，在運用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(8:1)治療肺部混合型細菌感染時，患者WBC降至0.60×109·L-1、GRAN%降至8.34%。在停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，并給予重組人粒細胞刺激因子后，患者白細胞恢復(fù)正常。亦有多項報道表明，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉會導(dǎo)致白細胞減少。提示他唑巴坦鈉復(fù)合劑會造成骨髓抑制或免疫抑制，在使用含有本品復(fù)合劑時應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測血常規(guī)。

1.2血小板減少

中國藥物警戒上黃麗等人報道，在運用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時發(fā)現(xiàn)，患者PLT降至7×109·L-1，伴有尿潛血(+++)，在停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后，并給予對癥治療，患者PLT恢復(fù)正常。提示他唑巴坦鈉復(fù)合劑會造成骨髓抑制，使用本品復(fù)合劑時應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測血常規(guī)。

1.3凝血功能異常

中國臨床藥學(xué)雜志上沈渠深等人報道，在運用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時，患者凝血功能異常，患者PT 19.6s、FIB 0.61g/L、TT>240.0s、APTT>180.0s。在停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后，并給予對癥治療，患者凝血功能恢復(fù)正常。

2　皮膚黏膜不良反應(yīng)

2.1 變應(yīng)性皮膚血管炎

實用藥物與臨床上陸春苓等人報道，在運用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時，患者軀干、

四肢出現(xiàn)大量紅斑，觸痛(+)，并伴有發(fā)熱，組織活檢示：變應(yīng)性血管炎。給予激素治療后患者恢復(fù)正常。

2.2 Stevens-Johnson綜合征

中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測上任林等人報道，在更換哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療時，患者出現(xiàn)全身散發(fā)皮疹，大面積破潰糜爛、水泡樣、伴明顯滲出，經(jīng)皮膚科及藥師會診考慮Stevens-Johnson綜合征。停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，并給予對癥治療后患者好轉(zhuǎn)。

3.引起劇烈腹痛

臨床軍醫(yī)雜志上付曼曼等人報道，在運用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時，患者出現(xiàn)劇烈腹痛，停藥后患者腹痛緩解，急查血淀粉酶、全腹CT等均未見異常。經(jīng)家屬同意后，繼續(xù)給予靜脈滴注，患者再次出現(xiàn)劇烈腹痛。停止靜脈滴注后患者癥狀緩解。

4.產(chǎn)生過敏性休克

有多項報道，患者在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉后發(fā)生過敏性休克，經(jīng)及時搶救治療后，多數(shù)患者神志恢復(fù)，其中崔氏等人報道一例，積極搶救后無效，患者死亡。

5.嚴(yán)重引起抽搐

藥物不良反應(yīng)雜志上郭珩等人報道，患者在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療的第二天突發(fā)抽搐，并伴有意識喪失、雙腿掙扎樣抽動、雙眼上翻。經(jīng)注射地西泮后，患者逐漸恢復(fù)。停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，換用頭孢曲松鈉后，患者沒有再發(fā)生上述癥狀。提示腎功能不全患者在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時應(yīng)當(dāng)注意不良反應(yīng)的發(fā)生。

6.出現(xiàn)藥物性發(fā)熱

宋氏等人報道，患者在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后，在第8天突起高熱并寒顫，體溫最高可達40.3度，出現(xiàn)出現(xiàn)高熱后給予地塞米松治療，停止使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后，患者再未出現(xiàn)高熱等癥狀。提示哌拉西林鈉他唑巴坦鈉會引起藥物性高熱。亦有多項報道[16-18]表明，在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉后出現(xiàn)發(fā)熱的報道。

7.導(dǎo)致精神異常

多項研究報道，患者在使用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉聯(lián)用多索茶堿靜脈滴注后，出現(xiàn)胡言亂語、煩躁不安、精神亢奮等精神異常的癥狀。頭顱CT未見異常，停藥后患者恢復(fù)正常。提示頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉聯(lián)用多索茶堿可能會出現(xiàn)精神異常的不良反應(yīng)，臨床中聯(lián)合使用應(yīng)當(dāng)注意。

8.出現(xiàn)腸道功能障礙

國外文獻Central South Pharmacy上劉漢梅等人報道，患者在使用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉后，出現(xiàn)腹脹、惡心等癥狀，腹部立位平片示：腹部腸袢擴張積氣。停用藥物后患者癥狀減輕。

他唑巴坦鈉作為在臨床中常與頭孢哌酮鈉或哌拉西林鈉合用。作為復(fù)合劑使用時可能會出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，在臨床使用時應(yīng)當(dāng)做皮試。同時在使用過程中應(yīng)當(dāng)緩慢滴注，若出現(xiàn)不良反應(yīng)時應(yīng)當(dāng)及時停藥，同時對癥治療，防止發(fā)生嚴(yán)重不良后果，保證用藥安全，應(yīng)慎用。